Haploinsuffisance et triplosensibilité : pourquoi la même délétion n'est pas toujours pathogène
Deux patients ont chacun une délétion emportant un gène différent. Le premier variant est classé pathogène, le second bénin — alors que dans les deux cas, "un gène a disparu". La différence ne tient pas à la taille de la délétion, mais à une propriété propre à chaque gène : sa sensibilité au dosage.
Ce que mesure la "sensibilité au dosage"
La plupart des gènes humains tolèrent une perte de 50% de leur expression (une seule copie fonctionnelle au lieu de deux) sans conséquence phénotypique détectable — c'est ce qu'on appelle un gène haplosuffisant. Mais certains gènes ne tolèrent pas cette perte : une seule copie ne produit pas assez de protéine pour assurer la fonction normale. On parle alors de gène haploinsuffisant (HI).
Symétriquement, certains gènes sont sensibles à un excès de dosage : une copie supplémentaire (donc trois copies au lieu de deux, en cas de duplication) suffit à perturber la fonction cellulaire par surexpression. On parle de triplosensibilité (TS).
Un même CNV — une délétion ou une duplication — peut donc avoir des conséquences radicalement différentes selon qu'il touche un gène haploinsuffisant, triplosensible, les deux, ou ni l'un ni l'autre.
Comment ClinGen évalue ce score
Le groupe ClinGen Dosage Sensitivity Curation attribue à chaque gène un score de 0 à 3 pour la haploinsuffisance et la triplosensibilité séparément, sur la base de preuves publiées : cas cliniques rapportant une délétion/duplication isolée du gène avec phénotype cohérent, données de contrainte génique dans les populations générales (un gène très intolérant aux variants perte-de-fonction dans gnomAD est un indice de haploinsuffisance), et parfois données fonctionnelles directes.
| Score | Signification |
|---|---|
| 3 | Suffisance de preuves — HI/TS établie |
| 2 | Preuves substantielles |
| 1 | Quelques preuves |
| 0 | Pas de preuve d'HI/TS à ce jour |
| 40 | Gène associé à une haploinsuffisance mais sans mécanisme clair |
Ce que ça implique pour la lecture d'un rapport CMA
- La taille d'un CNV en kilobases ou mégabases n'est pas à elle seule un indicateur de pathogénicité — le contenu génique et sa sensibilité au dosage comptent davantage que l'étendue physique.
- Deux CNV de taille comparable peuvent avoir des classifications ACMG opposées selon les gènes précis qu'ils englobent.
- Les scores ClinGen sont mis à jour au fil des publications — un gène classé "score 0" aujourd'hui peut être reclassé si de nouvelles preuves apparaissent, comme pour les variants ponctuels VUS.
Où trouver les scores à jour
Les critères complets de classification des CNV intégrant les scores de dosage sont publiés dans Riggs ER, et al., "Technical standards for interpretation and reporting of constitutional copy-number variants", Genetics in Medicine, 2020. Les scores de dosage par gène sont consultables directement sur le site ClinGen (Dosage Sensitivity Map).
Classification ACMG 2024 automatisée
CNV Diagnostic applique automatiquement les scores de dosage ClinGen (HI/TS) dans sa classification ACMG à 5 classes des CNV détectés par CMA, avec les 5 critères Riggs 2020 — en moins de 10 secondes.
Essayer CNV Diagnostic →Cet article a un objectif pédagogique et méthodologique. Il ne remplace pas l'avis d'un généticien clinicien ni un conseil génétique formel. Toute décision médicale doit s'appuyer sur l'interprétation complète du dossier par un professionnel qualifié.
Pour aller plus loin : L’IA en génomique.
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